于永历十四年。
永历十二年，洪承畴根据情报挥师西进，攻下了此前难啃的西南大片地区。永历十二年四月二十五，在经历种种后，心力交瘁的刘文秀病卒，临终前还在上表请求永历帝北上联合夔东十三家共同抗清。但此时，清军已分多路大军扑来，平西王吴三桂由陕西汉中南下攻四川，洪承畴会同广西清军攻向贵州，其余清军经湖南向西南进发。四月，重镇贵阳、重庆皆陷落。七月，晋王李定国亲率明军自昆明北上，但依然没能阻止贵州全面陷落。十二月，清军危及云南昆明，李定国护送永历帝向西逃撤。永历十三年正月初三，清军未遇抵抗轻松占领昆明。李定国在腾冲磨盘山设伏欲杀吴三桂，结果遭到叛徒出卖，腾冲之战惨胜，吴三桂也侥幸撤回。
永历十三年闰正月二十六，永历帝及黔国公沐天波等文武官员在奸人撺掇下擅自进入缅甸避难，寄人篱下，很快被缅方控制。永历帝离开后，清军很快平定四川、云南大部，永历十四年八月，在吴三桂的一再坚持下，清廷决定入缅作战，以完全消灭永历帝。李定国也进入缅甸境内希望索回永历帝，却遭到缅方无礼对待，杀使者、抢财货，白文选怒而率军大破缅军近万人，但害怕危及缅人手中永历安全，最终还是退兵。可到了永历十五年七月，缅甸国王居然诱杀残明沐天波等文武大臣，并于十二月初九将永历帝交给吴三桂。永历十六年四月十五日云南昆明，汉奸吴三桂将永历帝父子就地处死。永历帝被杀害的消息传来，李定国悲愤成疾，于永历十六年六月二十七在云南勐腊病逝。同年冬，鲁王朱以海在金门病逝。自此，山河大地完全倾颓，南明政权烟消云散。
但还有反清的仁人志士做着挣扎和努力，郑成功和张煌言在经历围攻南京失败后，自海上败退回厦门。永历十四年，清军趁机围攻厦门，郑成功沉着指挥，大挫清军，歼敌无数，清安南将军因此败绩，畏罪含恨自杀。之后，延平王郑成功为了建立稳固的根据地，将目光转向了台湾岛，此地被荷兰人侵略殖民，苦盼王师久矣。延平王力排众议，于永历十五年四月，明军在海、陆大败荷兰军，台南赤嵌城投降。荷兰只剩下安平城，凭借堡垒固守，延平王采取围点打援的策略，于永历十五年夏，大败其援军，又将大炮安置于安平城外，在走投无路、希望断绝下，荷兰守将揆一率军于永历十五年年末投降，延平王许其归国。郑成功在赤嵌城设承天府，建立明郑政权。同年，其父已降清的郑芝龙被杀，又有其子郑经与郑成功妾室私通的丑闻，清廷“寸板不得下水”的严格海禁禁令断绝明郑的经贸、人员往来，延平王国姓爷朱成功于永历十六年五月初八病逝。
郑成功死后，其子郑经击败叔父郑袭，继延平王位，继续抗清事业。但其后来在支持清三藩吴三桂、耿精忠、尚之信反清叛乱的过程中，在福建空耗财务、损兵折将，再次退守金门厦门和台湾，在清康熙二十年因病去世。死后，其子郑克塽继位。清康熙二十二年，清军攻克澎湖，进逼台湾，明郑政权投降。
当永历帝血染昆明、李定国饮恨勐腊时，在川鄂群山叠嶂的夔东之地，李来亨率领的忠贞营残部仍在浴血苦战。这支以李过旧部为根基的抗清力量，联合郝摇旗、刘体纯等十三支义军，在巫山、巴东、房县等险要处构筑寨堡。他们以茅麓山为天险，伐木为栅，凿岩屯粮，犹如钢钉般楔入清廷腹地。永历十六年冬，清廷调集湖广、陕西、四川三省绿营，辅以满洲八旗精锐，对夔东展开铁壁合围。李来亨亲率轻骑夜袭巫山大营，火烧清军粮草三百车；刘体纯在巴东七连坪设伏，斩清军参将于马下。然困守孤山三载，盐铁渐尽，树皮草根皆成军粮。康熙二年春，清军以红衣大炮轰破万县石城，郝摇旗身中六箭仍执旗不退，临终前高呼“吾大明鬼雄也“，六千将士血染长江。至康熙三年八月，清军二十万重兵围困茅麓山主寨。李来亨将最后三升粟米分与妇孺，率残部三千人列阵绝壁。是夜暴雨倾盆，明军以浸油藤甲为盾，自悬崖缒下突袭，清军都统惊坠山涧。然终因寡不敌众，寨墙崩塌之际，李来亨焚毁军械文书，携老母妻儿举家自焚于中军大帐。烈焰腾空三日不灭，十三家将领四十六人无一人投降，七千军民或战死或投崖，夔东群山为之泣血。
自此，大明最后一支成建制的抗清力量湮灭于苍茫烟霞。唯有长江惊涛拍岸时，犹闻当年金戈铁马之声，见证着这群宁碎不全的华夏脊梁。
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