刘裕率军班师凯旋，安帝命群臣出城相迎，随后又在西池设宴慰劳刘裕，令群臣赋诗颂扬。刘毅赋诗道：“六国多雄士，正始出风流。”自知武功不及刘裕，便故意显示自己文雅有余。后来在宰相府里聚众摴蒲赌博，一次判定输赢可达数百万钱，其余人都只掷出黑犊就退下阵去，惟有刘裕及刘毅仍在场上较量。刘毅依次掷出白雉，大喜，提起衣服绕过胡床，笑着对同座说：“不是不能掷得卢，不想如此罢了。”刘裕讨厌他的轻薄，便两手抓起五枚色子揉搓了好久，说：“老兄尝试为你作答。”一会儿四枚色子都以黑面呈现，另一枚色子跳转不定，刘裕厉声吆喝，五枚色子俱黑成卢。刘毅心中十分不快，但向来皮黑，面如铁色，而竟勉强自己和言对刘裕说：“我本知道明公不会就此相让！”
刘毅为人刚强勇猛深沉果敢，然而专权放肆，刚愎自用，更兼器量狭小。当初和刘裕共倡大义，完成恢复大业，而功居其次，但常居功自夸，不愿推重服事刘裕。等到做了一方诸侯，常怏怏不得志，刘裕往往以宽柔随顺他，刘毅却更加骄纵跋扈。每次读史书，读至蔺相如屈让廉颇，便大为感叹，认为不可能。又曾说：“恨不能生在刘邦、项羽之世，与他们争夺天下。”众人都厌恶其傲慢不逊。及至桑落洲惨败，刘毅深知人情不归向自己，内心更加激愤不满。
卢循被平定后，朝廷委任刘毅出任江州刺史，不久因刘道规病死，又改任他为荆州刺史。刘毅接到任命后，上表请求回到京口辞墓，朝臣在倪塘为他送行，将军胡藩暗中对刘裕说：“您认为刘荆州会甘心做您的下属吗？”刘裕反问：“这件事你怎么看？”胡藩说：“战必胜，攻必取，刘毅不如您；博览群书，谈吐吟咏，他却自诩雄豪。近来，朝中文学之士大多投靠于他，观其志向，终究不肯甘居人下，不如趁送别之时把他杀了，以绝后患。”刘裕沉吟半晌说：“我与刘毅同举义旗，如今他罪恶未彰，就把他杀了，恐怕会失去人心。还是将来再说吧！”随即与会欢送刘毅。
出镇西藩后，虽然占据上流，享有统辖荆州大权，但朝内所有职权顿时失却，刘毅因此更为忌恨不满，因此打算扩充自己势力，伺机打垮刘裕。于是上表朝廷认为荆州编户居民不满十万，器械荡然无存，广州虽凋残衰败，但还能出产可用的丹漆，请求按照旧例，兼管交、广二州。又不上报朝廷就擅自选取江州士卒及豫州西府文武将佐一万余人，留用不遣散。不久，又以自己多病为由，要求调时任兖州刺史的堂弟刘藩出任自己的副职。
刘裕见刘毅举动，知道他必将反叛朝廷，决意出兵讨伐，但表面上若无其事，答应刘毅要求，让刘藩先入京卸职，再转赴江陵。刘藩不知是计，刚到京城，就被逮捕，连同刘毅党羽仆射谢混，一并罢官免职，打入大狱。刘裕随后上表朝廷，历数刘毅罪恶，请求领兵讨伐。安帝下诏说：“刘毅傲慢骄纵凶狠残暴，早应明正典刑处决示众。但朝廷秉持宽仁之心，依旧授予要职。而刘毅不思悔改，立志做行奸作恶，欺上凌下，放纵无度，藐视朝廷。左仆射谢混轻佻浮躁，行为不检，与刘毅内外勾结，图谋不轨，现与刘藩一并斩首。命太尉刘裕领兵讨伐首逆。于是以会稽内史司马休之为荆州刺史，随军出征。豫州刺史诸葛长民监管太尉府留守事务，以刘穆之为其副职。
随后，刘裕督军出建康，以王镇恶为振武将军和龙骧将军蒯恩率百条小船作先头部队。王镇恶领命，谎称是刘藩西上，昼夜兼程，抵达豫章口，在距江陵城二十里，弃船登岸步行进军。蒯恩率军在前，王镇恶紧随其后，每艘船上留一两个人，对著船岸上竖六七面旗，下面放一鼓，告诉留下来的人说：“你们估计我们将到城下，就做出戒严的样子，让人觉得好像后面还有大军。”又遣人烧毁江津刘毅的船舰，断其退路。王镇恶率军直奔江陵城，对前军说：“如果有人问，就说是刘兖州到了”。沿途津戍及百姓听说刘藩来了，都没有怀疑。
事起仓促，江陵城中毫不知情，听到百姓传说刘藩到了，刘毅就派爱将朱显之出城迎接。离城不到五六里时，正遇上蒯恩士兵，朱显之问他们是什么人，士兵回答：“刘兖州亲兵。”朱显之驰马到近前，问刘籓在哪儿，士兵回答：“在后面。”朱显之不见刘藩，却发现士兵都带着兵器，这时又望见江津的船舰被烧，烟火冲天，鼓声甚盛。朱显之知道来的不是刘藩，便跃马急驰回报刘毅，关闭城门。
但王镇恶前军已经突进江陵城，士兵也攀城而入，打开了外城东门。蒯恩进入东门后，率兵进攻内城东门。王镇恶由东门入城后，率兵攻打内城西门和南门。刘毅在内城领着原东从旧将上千人拼死抵抗。两军混战，到太阳西斜之时，外城中的刘毅士兵全都归降，但始终攻不进内城。王镇恶让人把诏书及赦文绑在箭上射入内城，希望借此瓦解刘毅抵抗之心，但内城中的士兵不相信刘裕亲自到来，刘毅于是焚毁诏书和赦文，与司马毛惰之等督促士卒力战。王镇恶于是以重赏招募能率先攻入内城者，小校王桓，家在江陵，征讨桓谦时立功，受刘裕赏识提拔，常在左右，此番跟随王镇恶作战，此时应募
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